一、2026 年：全球首款 PROTAC 获批，国内 III 期启动

2026 年 5 月 1 日，FDA 批准 Arvinas 与辉瑞联合开发的 Veppanu（vepdegestrant，ARV-471）用于 ER 阳性/HER2 阴性/ESR1 突变的晚期乳腺癌——全球首款 PROTAC 药物获批。几乎同一时间，百济神州 BGB-16673 启动 III 期头对头研究，是中国首个进入 III 期临床的 PROTAC 分子。这两件事放在一起，标志着 PROTAC 从「平台概念」正式进入「注册性开发与商业化」阶段。

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）的概念在 2001 年由耶鲁大学 Crews 团队首次提出^[1]——用双功能小分子把靶蛋白「拉」到 E3 泛素连接酶旁边，触发泛素-蛋白酶体降解。传统小分子抑制剂像一把锁一把钥匙，一个分子堵一个口袋；PROTAC 更像一个搬运工，把靶蛋白扛到蛋白酶体（细胞的「垃圾桶」）旁边，扛完一个还能回来扛下一个——这就是「催化循环性」，一个 PROTAC 分子可以反复降解多个靶蛋白拷贝^[7]。但从概念到临床走了 18 年——早期 PROTAC 分子量太大、口服生物利用度差，直到 2019 年 Arvinas 的 ARV-110 成为首个口服 PROTAC 进入临床^[3]。又过了 7 年，Veppanu 获批，25 年走完全链条。

截至 2025 年中，全球有超过 40 种 PROTAC 候选药物进入临床阶段，AR、BTK、ER、EGFR 四大靶点各有至少 4 款在研。国内进入临床的 PROTAC 管线约 10 余条，已分化出 BTK 和 AR 两条主赛道。

二、BTK 赛道：百济神州领跑 III 期，海思科跟进 I/II 期

PROTAC 国内管线的「第一梯队」不在 AR 赛道，而在 BTK 赛道。这跟全球趋势一致——BTK 是血液瘤的核心靶点，已有伊布替尼、泽布替尼等多款共价 BTK 抑制剂获批，但 C481 突变导致的获得性耐药是临床痛点。PROTAC 降解 BTK 的逻辑是：不管 BTK 有没有 C481 突变，蛋白酶体都能把整个蛋白「拆掉」，理论上可以绕开共价抑制剂的耐药机制。

百济神州 BGB-16673：中国首个进入 III 期的 PROTAC

BGB-16673（tacabrutideg）是百济神州基于自主嵌合式降解激活化合物（CDAC）平台开发的口服 BTK 蛋白降解剂，旨在促进野生型 BTK 和多种突变型 BTK 的降解。2021 年 8 月启动首个 I 期临床试验（CaDAnCe-101），2025 年 2 月推进至 III 期阶段。III 期研究（CaDAnCe-304）是一项开放性、随机对照试验，头对头比较 BGB-16673 与礼来非共价 BTK 抑制剂匹妥布替尼（pirtobrutinib），用于既往接受过共价 BTK 抑制剂治疗的复发/难治性 CLL/SLL 患者，主要终点为独立审查委员会（IRC）确定的 PFS。国内计划入组 50 例，国际拟入组 500 例。

2026 年 EHA 年会上，BGB-16673 公布了 CaDAnCe-101 研究 I 期更新数据：中位随访 24.1 个月，在复发/难治性 CLL/SLL 患者中展现出持久疗效和可控的安全性。截至 2026 年上半年，已有超过 1100 例患者接受给药。百济神州预计于 2026 年下半年基于 II 期研究数据递交潜在上市申请（具体申报路径以 CDE/FDA 沟通为准）。如果获批，BGB-16673 有望成为国内首个获批的 PROTAC 药物，也是百济神州继泽布替尼之后在血液瘤领域的第二个重磅产品。

海思科 HSK-29116：全球第二款进入临床的 BTK-PROTAC

海思科 HSK-29116 是自主研发的口服 BTK-PROTAC，用于治疗复发/难治性 B 细胞淋巴瘤。2022 年 4 月获 FDA 许可开展美国临床试验，是「国内首款、全球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC 药物」。2026 年 4 月在 AACR 年会公布了 I/II 期更新数据：在既往接受过 BTK 抑制剂治疗的复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者中，ORR 数据在 AACR 年会公布，具体数值待完整披露，且未出现明显的脱靶毒性。截至本文撰写时，HSK-29116 仍处于 I 期临床阶段。

海思科 2026 年上半年与多家跨国药企就 BTK-PROTAC 的全球权益进行了深入谈判，具体交易条款尚未披露。

三、AR 赛道：海创药业、恒瑞医药、开拓药业三路并进

AR 是 PROTAC 最早进入临床的靶点——Arvinas 的 ARV-110 在 2019 年首开记录。国内 AR-PROTAC 管线虽然起步稍晚，但在 2026 年形成了三个差异化方向：海创药业 HP518 聚焦 mCRPC 联合用药、恒瑞医药 HRS-5041 刚进 II 期、开拓药业 GT20029 走外用 AR-PROTAC 路线（脱发/痤疮）。

海创药业 HP518：从澳大利亚 FIH 到中国 Ib/II 期联合用药

HP518 是海创药业基于 PROTAC 核心技术平台自主研发的口服 AR-PROTAC 分子，针对 AR 突变体具有清除作用，主要用于治疗标准治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。临床前研究显示，HP518 对耐药的 AR 突变体及野生型 AR 蛋白均具有高降解活性。

时间线方面，HP518 于 2022 年 1 月在澳大利亚实现首例患者入组（并非此前部分文献所称的 2019 年），随后在美国也获批开展临床试验。2023 年 11 月获 NMPA 批准中国 I/II 期临床，12 月首例入组。2025 年 11 月，HP518 获 NMPA 批准开展 Ib/II 期联合用药临床试验——从单药转为联合用药策略，是基于早期数据中观察到的单药活性有限、联合用药可能更契合 mCRPC 后线治疗需求的判断。截至本文撰写时，全球尚无同类 AR-PROTAC 获批上市。

恒瑞医药 HRS-5041：2026 年刚进 II 期

恒瑞医药 HRS-5041 是新型、高效、选择性的 AR-PROTAC 小分子。与二代 AR 抑制剂不同，HRS-5041 通过诱导 AR 蛋白泛素化并快速降解，降低野生型及多种突变型 AR 蛋白水平，旨在克服耐药难题。2026 年 1 月获 NMPA 批准开展 II 期临床，具体为 HRS-5041 联合抗肿瘤治疗在前列腺癌中的多中心、开放 II 期研究。HRS-5041 目前处于 II 期早期阶段，尚未有公开临床数据读出。

开拓药业 GT20029：全球首个外用 PROTAC

开拓药业走了一条差异化路线——外用 AR-PROTAC。GT20029 是全球首个进入临床阶段的外用 PROTAC 化合物，治疗雄激素性脱发（AGA）和痤疮。2022 年 10 月完成美国 I 期 120 名受试者入组给药。2024 年 4 月，中国 II 期达到主要终点：12 周毛发数较基线增加 16.80 根/cm²（P<0.05），拟推进 III 期。GT20029 的差异化在于给药方式——外用避免了口服 PROTAC 的全身暴露问题，安全性良好，0.5% 和 1.0% 剂量组药物相关不良事件发生率低于安慰剂组。这是国内 PROTAC 管线中差异化最突出的方向之一。

四、国际参照：ARV-110 的教训与 Veppanu 的里程碑

理解国内 PROTAC 管线，需要两个国际参照系：Arvinas 的 ARV-110（AR-PROTAC，II 期）和 Veppanu/ARV-471（ER-PROTAC，2026 年 5 月获批）。

ARV-110（bavdegalutamide）：概念验证成功，商业化路径曲折

ARV-110 是 Arvinas 公司自主研发的口服 AR-PROTAC，2019 年进入 I 期临床——这是首个进入临床的理性设计口服 PROTAC 分子^[3]。ARV-110 降解 AR 的 DC50 < 1 nM，在 LNCaP 细胞中完全降解 AR。

ARV-110 的 II 期数据在 ESMO/ASCO-GU 公布：在携带 AR T878X/H878Y 突变（无同时 L702H）的患者亚群中，PSA50 应答率为 54%；在携带除 L702H 外任何 AR LBD 突变的患者中，PSA50 应答率为 36%^[3]。这一数据验证了 PROTAC 降解 AR LBD 突变体的临床可行性，但也暴露了局限：对 AR-V7（完全缺失 LBD 的剪接变异体），ARV-110 的 AR 配体靶向的是 LBD，理论上对缺失 LBD 的 AR-V7 效果并不明确。

ARV-110 的商业化路径也值得注意。Arvinas 与辉瑞的合作是 ARV-471（ER-PROTAC），与诺华的合作是 ARV-766（第二代 AR 降解剂，使用 CRBN 配体而非 VHL 配体）。ARV-110 本身没有授权给 BMS 的公开记录——此前部分文献将 ARV-110 与 BMS 关联的说法不准确。

Veppanu（ARV-471）：全球首款 PROTAC 药物获批

2026 年 5 月 1 日，Arvinas 与辉瑞联合开发的 Veppanu（vepdegestrant，ARV-471，ER-PROTAC）获 FDA 批准，用于 ER 阳性/HER2 阴性/ESR1 突变的晚期或转移性乳腺癌（既往至少一线内分泌治疗后进展）。VERITAC-2 研究在 ESR1 突变人群中观察到中位 PFS 获益（5.0 vs 2.1 个月，HR 0.57）。这是全球首款获批的 PROTAC 药物，从产业层面验证了 PROTAC 从「平台概念」到「获批药物」的全链条打通。

Veppanu 获批对国内 PROTAC 管线的意义在于：它证明了 PROTAC 不是「永远在临床前」的技术，监管机构可以接受 PROTAC 的降解机制作为药物作用方式。这为国内 BTK-PROTAC 和 AR-PROTAC 的注册性开发扫清了认知障碍。

五、国内 PROTAC 管线六维度对比

把国内主要 PROTAC 管线放在一起对比，可以看清各自的应用边界和竞争格局。

从对比表可以读出几个关键信息：

第一，国内 PROTAC 管线已经分化出 BTK 和 AR 两条主赛道，不存在「都做 AR」的同质化竞争。BTK 赛道由百济神州领跑（III 期），海思科跟进（I 期）；AR 赛道由海创药业（II 期联合用药）、恒瑞医药（II 期早期）、开拓药业（外用，II 期完成）分进。

第二，E3 连接酶选择上，国内公开管线均以 CRBN（Cereblon）为主，没有公开管线选用 VHL（von Hippel-Lindau）E3 配体。这与国际趋势一致——Arvinas 的第二代 AR 降解剂 ARV-766 也使用 CRBN 配体（氟取代苯甲酰胺类），而非 VHL 配体。CRBN 配体的优势是分子量更小、口服生物利用度更好；VHL 配体虽然催化效率更高，但分子量大、细胞通透性差，口服给药困难。

第三，给药方式上，开拓药业 GT20029 的外用路线是独特差异化——通过外用避免全身暴露，安全性窗口更宽，但适用症局限于皮肤局部疾病（脱发/痤疮），市场天花板与系统性 PROTAC 不同。

六、投融资与试剂供应链：从「平台下注」到「管线落地」

上述管线推进到 II/III 期，意味着 PROTAC 从实验室工艺走向 GMP 生产，试剂需求结构也在变化。这一章从投融资趋势和试剂供应链两个角度，看 PROTAC 产业化对上游原料的拉动。

投融资：理性回调后稳健复苏

2021-2022 年是国内 PROTAC 早期项目估值的高点——平台概念热、资本下注快。2023-2024 年随 Biotech 整体估值回调，PROTAC 项目的估值较高点有所回落（据行业估算，回落幅度约 30-50%，该数字为第三方数据库估算，具体精度有限）。2024-2025 年投融资金额恢复至 10 亿美元量级，资本关注点从「平台下注」转向以临床数据与管线落地为核心的理性投资——有 III 期数据的百济神州 BGB-16673 和有 II 期数据的海创药业 HP518，显然比只有临床前数据的平台公司更受青睐。

PROTAC 三段拼接的原料需求

PROTAC 分子结构可拆成三段：靶蛋白配体（warhead）+ linker（连接臂）+ E3 配体。三段合成对应着不同的试剂需求。

linker 试剂是 PROTAC 合成的核心耗材。主流类型包括 PEG 链 linker（调节亲水性和柔性）、烷基链 linker（提高细胞通透性）、以及点击化学 linker（炔基-PEG/叠氮-PEG，用于后期偶联，反应条件温和、产率高）。随着 PROTAC 管线推进到临床后期，linker 试剂的 GMP 级需求正在增长。

E3 配体方面，CRBN 配体（沙利度胺/来那度胺/泊马度胺衍生物）是使用最广的 E3 结合模块。沙利度胺 1998 年获 FDA 批准，合成路径公开、专利已过期，国内供应商可大量提供。VHL 配体（如 VH032 系列）催化效率更高，但分子量大、口服给药困难，国内公开管线暂未选用。

递送系统：口服为主，纳米制剂为辅

目前进入临床的 PROTAC 管线几乎都是口服制剂——BGB-16673、HSK-29116、HP518、ARV-110 均为口服给药。开拓药业 GT20029 是唯一的外用路线。PROTAC 作为小分子（分子量通常 800-1200 Da），口服面临的挑战是溶解度差和生物利用度低，但催化循环性部分弥补了暴露量不足的问题。

对于需要靶向特定器官（如脑、肺）的 PROTAC，纳米制剂（LNP、脂质体、外泌体）可能是口服之外的补充路径，但目前仍处于临床前探索阶段，公开数据有限。PROTAC 作为小分子，其 LNP 包封机制与 mRNA（大分子核酸通过静电复合包裹）完全不同，包封效率的对比不宜简单跨类别类比。

七、FAQ

参考文献