最早的脂质纳米颗粒递送系统主要依赖于阳离子脂质作为主要成分，这类脂质易于与带有负电荷的核酸分子结合，形成稳定的脂质-核酸复合物。然而，这种基于阳离子脂质的递送策略在实际应用中暴露出显著的问题，即在体内和体外环境中均表现出一定的毒性和免疫原性。例如，DOTAP（二油酰基三甲基铵丙烷）和DOTMA（二油酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙烯亚胺）等常见的阳离子脂质，在生理条件下易与血液中的带负电荷的血清蛋白发生相互作用，形成复合物，这不仅可能削弱其与核酸的结合能力，还可能引发严重的副作用，从而限制了其在临床应用中的有效性及安全性。

为了解决这一问题，科研人员研发出了可电离的阳离子脂质（如 DLin-KC2-DMA 和 D-Lin-MC3-DMA）这一新型递送载体。相较于传统的阳离子脂质，可电离脂质在结构上进行了优化设计，其包含的可电离叔胺部分在低pH环境下能发生质子化反应，从而带上正电荷；而在接近人体血液pH值（约7.4）的条件下，则保持中性。这种pH敏感性特性使得这类脂质在体内循环过程中能更好地规避与血细胞阴离子膜的强烈相互作用，进而显著降低纳米颗粒的免疫原性和毒性，提高了生物相容性。

在细胞摄取脂质纳米颗粒的过程中，通常是通过内吞作用将纳米颗粒包裹进入细胞内部。一旦进入内涵体（pH值较低的环境），那些原本呈中性的可电离阳离子脂质会发生质子化转变，变成带正电荷的状态。这一变化会引发内涵体膜结构的不稳定性增加，促使膜破裂，从而使包裹在内部的脂质纳米颗粒得以成功逃逸出内涵体，并进入细胞质中。

目前，已经有五种主要的可电离脂质类型被广泛研究和应用于RNA递送领域。这些新型递送系统不仅大大提升了RNA药物的输送效率和转染效果，而且由于其独特的pH响应性设计，有效降低了细胞毒性和全身免疫反应，为未来基因疗法和药物输送提供了更为安全高效的工具和技术平台。