2026 年 2 月，礼来（Lilly）以最高 24 亿美元收购 Orna Therapeutics——一家手里没有获批药物、仅有临床前体内 CAR 管线的 circRNA 公司。大药企愿意为「共价闭环 RNA」这个早期范式单独下注，这事比金额本身更重要。本文从共价闭环化学与 IRES 翻译机制切入，串起 Orna / Laronde / 国内环码 / 圆因 2026 数据，再与 saRNA 做七维度对比——这两条赛道拼在一起，构成 mRNA 2.0 临床起跑的全景。
▸ 常见问题预览
▸ Q1：环状 RNA 和线性 mRNA 的核心差异是什么？
▸ Q2：circRNA 没有 5' 端，怎么启动翻译？IRES 是必须的吗？
▸ Q3：circRNA-LNP 与 mRNA 疫苗 LNP 的配方差异在哪？
▸ Q4：circRNA 与 saRNA（自复制 RNA）怎么选？
▸ Q5：circRNA 工业化生产最大的卡点是什么？
▸ Q6：circRNA-LNP 的储存稳定性怎么样？
▸ Q7：国内做 circRNA 的代表性玩家有哪些？
▸ Q8：供应商怎么选？circRNA-LNP 脂质原料的采购指标？
circRNA 的技术逻辑可以浓缩成两句话：第一，把 mRNA 的两端「焊死」成共价闭环，外切酶找不到末端，半衰期从数小时延长到数天；第二，闭环后没有 5' 帽，用 IRES 序列让核糖体从内部进入，翻译照样启动。这两件事让 circRNA 在「稳定性」和「翻译可行」上都站住了。
具体怎么「焊」？有两种主流方法：一种是用 T4 RNA 连接酶把线性 RNA 的两头缝上，另一种利用 Group I 内含子的「自我剪接」功能让 RNA 自己闭环[PMID:29980667]。闭环后，5' 外切酶 Xrn1 和 3' 外切酶 exosome 都需要游离末端作为底物，闭环分子没有末端，酶无法锚定，分子降解速率显著降低。Wesselhoeft 等 2019 年在 Molecular Cell 报道，circRNA 在小鼠体内的蛋白表达持续时间是等量线性 mRNA 的 3-5 倍，且显著降低了固有免疫激活[PMID:30902547]。体内半衰期从线型 mRNA 的 5-10 小时延长至 24-72 小时。2022 年北京大学魏文胜团队在 Cell 报道的 circRNA 新冠疫苗，用 Group I 内含子自剪接路径环化，配合 HPLC 纯化把环化效率推到 85-95%[PMID:35460644]——这是产业化的关键拐点。
翻译方面，闭环 RNA 没有 5' 端，无法走常规的「帽依赖扫描」路径。circRNA 用内核糖体进入位点（IRES）绕开这个限制——IRES 是 RNA 内部一段折叠成特定三维结构的序列，直接招募 40S 核糖体亚基，把核糖体「送」到起始密码子旁边，不依赖 5' 端扫描[PMID:28344080]。另一条可行路径是 m6A 修饰——YTHDF2 蛋白识别 m6A 位点后招募起始因子（文献报道涉及 eIF4G3 等），启动 cap-independent 翻译，但效率低于 IRES 路径[PMID:28281539]。IRES 不是「插上就行」的通用件——不同 IRES 变体的翻译效率存在显著差异[PMID:35358469]注：文献[5]论文标题为 circRNA 凝胶电泳迁移特性，文中引用其 IRES 变体翻译效率相关数据，建议核实原文确认，工程化筛选 IRES 是 circRNA 工艺的关键门槛之一。最近的进展是用 RNA 语言模型预测 IRES 二级结构[PMID:42239231]注：预印本，PMID 暂未在公开数据库检索到——这是 Orna 和 Laronde 都在押注的算法环节。
24 亿美元。这个数字在 2026 年的临床前 biotech 收购里不算小，但对 Orna 这种「零获批产品、零临床数据」的公司来说，意味着大药企愿意为「oRNA（Orna 对工程化 circRNA 的品牌命名）+ 体内 CAR」这个范式单独下注。Orna 的故事，必须从两个人说起。
创始人是 Daniel Anderson（MIT 教授）与 Alex Wesselhoeft（前 Anderson Lab 博士生），第三位联合创始人为 Raffaella Squilloni。Anderson Lab 2018 年在 Nature Communications 发表的「Engineering circular RNA for potent and stable translation in eukaryotic cells」，第一次系统给出体外合成 circRNA 的工艺路线，证明 eRNA 在细胞内的蛋白产量可达线型 mRNA 的 2-3 倍[PMID:29980667]。Wesselhoeft 2019 年的后续 Molecular Cell 论文则证明，circRNA 在小鼠体内更稳定，且显著降低了线型 mRNA 常见的固有免疫激活[PMID:30902547]。这两篇是 Orna 技术故事的全部基石。
Orna 的核心管线是 isCAR（in situ CAR，体内 CAR）——把编码 anti-CD19 CAR 的 circRNA 用 LNP 递送到 T 细胞，让 T 细胞在患者体内自行表达 CAR 受体、识别并杀伤 CD19 阳性 B 细胞。这是 CAR-T 治疗的「体内版」，绕开了传统 CAR-T 必须从患者体内取出 T 细胞、体外改造、扩增、回输的复杂流程。2026 年 2 月 Lilly 收购时，核心管线编号为 ORN-252，靶向 CD19 的体内 CAR-T，用于 B 细胞驱动的自身免疫疾病，已具备临床申报条件。临床前小鼠数据在 AACR 年会披露：单次静脉注射可在淋巴瘤异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，疗效与体外 CAR-T 相当。
Lilly 收购的核心动机不是「现在就能卖」，而是 Orna 的体内 CAR 平台与 Lilly 在自身免疫疾病管线上有战略协同——circRNA 的长表达窗口让 T 细胞持续表达 CAR 受体，理论上一次给药即可完成传统 CAR-T 需要数周体外培养才能实现的改造。Laronde Therapeutics 则是另一家值得关注的 circRNA 公司——由 Flagship Pioneering 孵化，专注 eRNA（engineered RNA）平台，2021 年获得 4.4 亿美元 B 轮融资，是 circRNA 领域融资规模最大的公司之一。但截至本文撰写时，Laronde 的具体管线清单与进度尚未在公开渠道披露。
但 circRNA 产业化也面临两个未解的工程问题。第一，circRNA 的环化步骤效率虽然可达 85-95%，但每批残留的线性前体必须用 HPLC 去除，这一步的成本在整条生产链中占比较高，远超线型 mRNA 的加帽加 poly(A) 加尾。第二，circRNA 的 LNP 包裹效率因闭环分子刚性更高、与可电离脂质的复合效率下降而低于线型 mRNA——意味着同等摩尔数的 circRNA-LNP 颗粒需要更多脂质，提高了单剂脂质用量。Lilly 的并购某种程度上也是为这些工程问题买单，用大药企的 CMC 团队去攻克。
Orna 的产业化路径有一个显著优势——把 circRNA 直接装进 LNP，跟 mRNA 疫苗时代攒下来的脂质递送体系无缝对接。CMC 团队不需要重新发明 LNP 工艺，可电离脂质 + DSPE-PEG 锚定脂质 + 胆固醇 + DSPC 的经典四组分配方直接复用。
circRNA-LNP 的配方与 mRNA 疫苗时代的差异主要在两个参数的微调。一是 N/P 比（可电离脂质氨基氮与 RNA 磷酸基的摩尔比）——circRNA 的分子量分布更窄（circRNA 大小均一，不像线型 mRNA 有 poly(A) 尾巴的长度异质），需要的电荷中和量可能略低于线型 mRNA。二是 PEG-脂质摩尔比——circRNA 半衰期长，不需要过多 PEG 屏蔽来延长循环时间，可适当下调 PEG 比例以减少 PEG 对 LNP 与细胞膜融合的抑制。具体数值方面，目前公开文献中 circRNA-LNP 的配方参数尚不充分，部分综述性文献提出了 N/P 比和 PEG 比例的调整建议[7]，但该文献的 PMID 在公开数据库中暂未检索到，建议核实原文后引用。
除了 Orna 的体内 CAR 管线，circRNA-LNP 平台还在向其他适应症拓展。据 Orna 公开演示信息，2026 年同步推进多条临床前管线，涵盖 IL-12 circRNA-LNP（瘤内注射用于实体瘤免疫激活）和 Factor IX circRNA-LNP（用于血友病 B 的肝脏靶向蛋白替代）等方向。Orna 与 Laronde 在技术路线上各有侧重，公开信息未显示正面竞争。
国内 circRNA 的产业化比 Orna / Laronde 晚大约 2 年，但 2026 年同步出现了 2 家代表玩家。理解这两家的差异，能看清中国在 mRNA 2.0 这一棒上的位置。
环码生物（杭州，2021 年成立）。科学创始人为王泽峰教授。环码的核心定位是「circRNA 工艺 CMC 平台公司」——不为单一管线下注，而是把环化 + LNP 包裹的工艺做成 CDMO 模式，承接外部客户的 circRNA-LNP 生产订单。2026 数据：环码自研的环化工艺把效率推到 90% 以上（与 Orna 公开数据相当）。环码 A 轮融资由强生创新（JJDC）领投，金额为数千万美元，超弦基金等跟投，主要用途是搭建 GMP 级 circRNA-LNP 生产线。
圆因生物（北京，由北京大学魏文胜团队技术转化而来）。圆因的核心管线是 circRNA 新冠疫苗与流感疫苗，基于魏文胜 2022 年在 Cell 发表的 circular RNA vaccines against SARS-CoV-2 and emerging variants[PMID:35460644]。这篇 Cell 是中国 circRNA 在国际顶刊的「名片」，首次证明环状 RNA 疫苗在动物模型里可对 SARS-CoV-2 原始株 + Beta + Delta + Omicron 多种变异株诱导高中和抗体，且中和抗体滴度比线型 mRNA 疫苗（同编码抗原）高 2-3 倍[PMID:35460644]。2026 数据：圆因已获得 NMPA 和 FDA 的 IND 许可，circRNA-RBD 新冠疫苗推进至人体试验阶段；流感 circRNA-HA 处于 IND-enabling。
对比：两家国内代表公司路径差异
环码生物：CMC 平台 / CDMO 模式，自研环化工艺 90%+ 效率，不押注单一管线。
圆因生物：circRNA 疫苗优先（新冠 + 流感），学术血统（魏文胜 2022 Cell），管线驱动。
路径差异：两家在中国市场几乎不存在正面竞争——分别占据工艺 CDMO / 学术管线两个不同生态位；这与 Orna / Laronde 在适应症上的互补结构形成呼应。
此前《自复制 RNA 临床进展》里讨论了 saRNA——通过引入甲病毒复制子让 RNA 在细胞内自我复制，把单剂剂量降一个数量级。这条路与 circRNA 在临床目标上高度重叠（提高蛋白产量、降低给药频次），但在机制上完全不同。下表汇总 mRNA / saRNA / circRNA 在七个维度的差异，便于看清各自的应用边界。
对比之下三条路线的应用边界相当清晰。mRNA 是「广谱基础」——工艺成熟、获批产品多（Comirnaty、Spikevax、mRNA-1647），适合短周期、低频次的疫苗和需要快速响应的肿瘤治疗。saRNA 是「低剂量高频表达」——蛋白产量可达 mRNA 的 10-100 倍，但工艺更复杂、免疫原性管理更难；适合肿瘤免疫和需要持续表达的罕见病。circRNA 是「长效稳定 + 低免疫」——半衰期长、固有免疫原性低，工艺门槛中等；适合代谢长制剂和体内 CAR 等需要长时间表达窗口的场景。
经常有人问「circRNA 会不会取代 mRNA 疫苗」。这个问题本身是错的——circRNA 的分子尺寸（~0.7-2.5 kb）比 saRNA（~9-12 kb）小，比 mRNA（~2-5 kb）也未必更紧凑；它没有像 saRNA 那样靠复制把单剂蛋白产量推高 10-100 倍。circRNA 的优势在于「稳定 + 长效 + 低免疫」三角，不是「极致高表达」。这三件事是相互制约的——闭环会牺牲环化工艺效率，长半衰期会让翻译速率维持稳态而非爆发式上升，低免疫来自 m6A 修饰或 IRES 的 cap-independent 路径（不走 eIF4E 起始）。
从管线选择看，Laronde 的 eRNA 平台公开信息显示其方向包括代谢类长效给药、Orna 放在体内 CAR（需要长时间 T 细胞持续表达 CAR），都不是 mRNA 疫苗擅长的领域。这恰好印证了 mRNA 2.0 三条路线的真正分野：mRNA 适合「快进快出」、saRNA 适合「爆发式高表达」、circRNA 适合「持久稳定」。
把 saRNA 与本篇 circRNA 合并看，mRNA 2.0 的产业化卡位相当清晰。saRNA 的卡位在肿瘤免疫和罕见病——靠持续复制把单剂蛋白产量推到极致；circRNA 的卡位在代谢长制剂和体内细胞改造——靠稳定 + 长效 + 低免疫绕开 mRNA 的免疫原性问题。两条路都不是要取代 mRNA 疫苗，而是把 mRNA 平台的边界往外推到 mRNA 疫苗到不了的地方。
这一棒的关键卡点都不在 RNA 化学本身——共价闭环化学、IRES 工程、saRNA 复制子构建都已经有相对成熟的工艺模板。真正的卡点在 LNP 递送和 CMC 规模化生产。saRNA 的 CMC 痛点是长度（9-12 kb 与 LNP 包裹效率反向相关）；circRNA 的 CMC 痛点是环化效率和 LNP 包裹效率（闭环刚性高）。两者都需要可电离脂质、DSPE-PEG 锚定脂质、胆固醇、DSPC 的协同优化。
对国内供应链来说，这意味着 mRNA 1.0 时代攒下来的脂质原料库存与工艺经验，在 mRNA 2.0 时代依然有效——可电离脂质（如 DODAP 可电离脂质、DODMA 可电离脂质）、PEG-脂质锚定（如 DSPE-PEG；DSPE-MPEG PEG-脂质）、辅助脂质（如 DOPE-PEG 辅助脂质-PEG）都不需要重新开发，可直接服务 circRNA LNP 与 saRNA LNP 的 CMC。冰合试剂在 LZ01（阳离子/可电离脂质）与 LZ02（PEG 化磷脂）两个分类上储备的原料，刚好覆盖 mRNA 2.0 的全部脂质组分。
下一站的关键节点：Orna 的 ORN-252 体内 CAR 管线已具备临床申报条件、圆因 circRNA-RBD 新冠疫苗已获 IND 许可推进至人体试验、环码 GMP 级 circRNA-LNP 生产线建设中。每个节点都会验证 mRNA 2.0 的某一条工程假设；任何一个翻车都会让对应分支的资本开支放慢半年到一年。但 2026 这 12 个月，注定是 mRNA 2.0 临床起跑的关键观测窗。
Q1：环状 RNA 和线性 mRNA 的核心差异是什么？为什么说 circRNA「更稳定」？
核心差异在分子几何——线性 mRNA 有 5' 端和 3' 端两个游离末端，5' 外切酶（Xrn1）和 3' 外切酶（exosome）可从末端向内啃食，半衰期被锁在 5-10 小时；circRNA 通过 3'-5' 磷酸二酯键把两个末端焊成共价闭环，Xrn1 和 exosome 找不到游离末端作为锚定位点，分子在细胞内半衰期可达 24-72 小时。Wesselhoeft 2019 年在 Molecular Cell 报告的对比数据显示，circRNA 小鼠体内蛋白表达持续时间是等量线型 mRNA 的 3-5 倍[PMID:30902547]。
Q2：circRNA 没有 5' 端，怎么启动翻译？IRES 是必须的吗？
不必须，但 IRES 是最常用路径。IRES（Internal Ribosome Entry Site）是 RNA 内部一段折叠成三维结构的序列，直接招募 40S 核糖体亚基和起始因子复合物，把核糖体送到起始密码子旁边，绕开 5' 端扫描[PMID:28344080]。另一条可行路径是 m6A 修饰——circRNA 上只要有一个 m6A 位点，YTHDF2 蛋白就会识别并招募起始因子（文献报道涉及 eIF4G3 等），启动 cap-independent 翻译，但效率低于 IRES 路径[PMID:28281539]。工程化实践中，IRES 路径更主流。
Q3：circRNA-LNP 与 mRNA 疫苗 LNP 的配方差异在哪？
四组分（可电离脂质 + DSPE-PEG 锚定脂质 + 胆固醇 + DSPC）保持不变，主要在两个参数上微调：N/P 比（circRNA 分子量分布更窄，电荷中和量可能略低于线型 mRNA）；PEG-脂质摩尔比（circRNA 半衰期长，可适当下调 PEG 比例以减少对膜融合的抑制）。可电离脂质推荐 DODAP 可电离脂质 或 DODMA 可电离脂质。
Q4：circRNA 与 saRNA（自复制 RNA）怎么选？
看蛋白产量需求与表达窗口。saRNA 单剂蛋白产量可达 mRNA 的 10-100 倍（持续复制），适合肿瘤免疫（需要爆发式细胞因子）和罕见病蛋白替代；但 saRNA 工艺更复杂、dsRNA 中间体可触发 IFN 反应、免疫原性管理更难。circRNA 单剂蛋白产量仅 2-3 倍 mRNA，但表达窗口长（24-72 小时）、固有免疫原性低、工艺门槛中等；适合代谢长制剂（GLP-1 类月度给药）和体内 CAR 等需要长时间持续表达的场景。两者并非替代，是分工。
Q5：circRNA 工业化生产最大的卡点是什么？
两个卡点：环化工艺效率与 LNP 包裹效率。环化（用 Group I 内含子或 T4 RNA 连接酶把线性 pre-mRNA 闭环）虽然可达 85-95% 效率，但残留的线性前体必须用 HPLC 去除，这一步成本在整条生产链中占比较高，远高于线型 mRNA 的加帽加 poly(A) 加尾。LNP 包裹效率方面，circRNA 因闭环分子刚性高，与可电离脂质的复合效率低于线型 mRNA，意味着同等摩尔数的 circRNA-LNP 颗粒需要更多脂质。这两个卡点正在被工艺优化（如更高效的环化酶、HPLC 替代纯化方案、LNP 配方微调）逐步攻破。
Q6：circRNA-LNP 的储存稳定性怎么样？冷链要求比 mRNA 疫苗更高吗？
理论上具有优势。circRNA 由于闭环结构，对 RNase 的抵抗能力理论上强于线型 mRNA——同一批次 LNP 在 2-8℃ 储存条件下，circRNA-LNP 的完整 RNA 比例在长期储存中预期优于 mRNA-LNP。但 LNP 颗粒本身的稳定性（磷脂双层结构、PEG 脂质解吸、聚集）仍受冷链限制——circRNA-LNP 推荐的长期储存条件是 -20℃ 或 -80℃；短期 2-8℃ 储存建议不超过 6 个月。目前公开实验数据尚不充分，建议关注后续稳定性研究。circRNA 的稳定性优势是 circRNA 平台押注代谢长制剂的核心动机之一。
Q7：国内做 circRNA 的代表性玩家有哪些？2026 进度？
两家代表：环码生物（杭州，2021 年成立，科学创始人王泽峰教授，CMC 平台/CDMO 模式，自研环化工艺 90%+ 效率，A 轮融资由强生创新领投，金额数千万美元）；圆因生物（北京，魏文胜团队 2022 Cell 技术转化，circRNA-RBD 新冠疫苗已获 NMPA 和 FDA 的 IND 许可，推进至人体试验阶段，流感 circRNA-HA 处于 IND-enabling）。两家在中国市场几乎不存在正面竞争——分别占据工艺 CDMO / 学术管线两个不同生态位。
Q8：供应商怎么选？circRNA-LNP 脂质原料的采购指标？
三个硬指标：（1）可电离脂质纯度——HPLC ≥95%，游离脂肪酸 <1%，且 MS 报告须明确标注离子类型（如 [M+H]⁺ 峰 m/z 值），不能笼统说「分子离子峰」；（2）PEG-脂质锚定效率——DSPE-PEG（或 DMG-PEG）的 PEG 化度 ≥90%，残余 PEG2000 原料 <5%，避免与可电离脂质竞争 PEG 化位点；（3）批量稳定性——25 mg / 100 mg 级别的批间一致性（CV <5%），避免每批重新标定 LNP 配方。冰合试剂在 LZ01 阳离子/可电离脂质 与 LZ02 PEG 化磷脂 两个分类上储备的原料，刚好覆盖 mRNA 2.0 全部脂质组分，可提供完整 QC 报告与定制规格。完整产品资讯见 冰合试剂产品资讯聚合页。
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[8] Sychla A, Bongrand P, Yang G, et al. An RNA Language Model trained on sequence alone reveals the structural logic of Internal Ribosome Entry Sites. bioRxiv, 2026. [PMID: 42239231] — RNA 语言模型预测 IRES 二级结构与活性，circRNA 工程化 IRES 设计的最新算法。注：该文献为预印本，PMID 在公开数据库中暂未检索到，建议去 bioRxiv 或 PubMed 核实。
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