图1. AI辅助药物发现2026 H1技术全景：四大技术线索的相互关系与产业转化路径

一、AlphaFold 3与蛋白共折叠：结构预测的新基准

共折叠取代刚体对接

2024年5月DeepMind在Nature发表的AlphaFold 3，把蛋白结构预测的边界从「单一链折叠」推进到「多链共折叠」[PMID:38718835]。与AlphaFold 2最大的不同在于：AlphaFold 3的pair representation不仅编码蛋白内部的残基-残基关系，还编码蛋白残基与核酸碱基、小分子原子、甚至翻译后修饰位点的跨分子交互关系。这意味着AlphaFold 3不是做「对接」——它不先把蛋白结构和配体结构分别计算好再叠到一起——而是把整个复合物的原子坐标作为一个联合概率分布来建模。

从实际效果看，AlphaFold 3在Protein-ligand complex预测的Docking Pose Accuracy指标上，在PoseBusters基准中的成功率（RMSD<2Å的排名第一的pose比例）达到76%，比现有最佳传统方法的相对提升约50%。但对那些含金属离子、非标准残基的体系，AlphaFold 3的预测置信度仍然偏低——含金属辅因子（如Zn²⁺、Fe²⁺）的酶活性位点预测准确率存在明显下降。2026 H1期间Google DeepMind发布了AlphaFold 3 Server的API版本（非开源），同时Baker实验室通过RoseTTAFold All-Atom开源方案提供了一种替代路径。

一个容易被忽略的细节：AlphaFold 3的protein-ligand联合建模能力对共价抑制剂和PROTAC分子的适用性受限。共价抑制剂涉及化学反应成键，PROTAC分子是双功能铰链连接物，这两类体系在AlphaFold 3的扩散模块中仍处于"探索中"状态，目前没有充分验证的基准数据。

RoseTTAFold All-Atom的开源策略

Baker实验室2024年在Science发表的RoseTTAFold All-Atom（RFAA）走了一条不同路线[PMID:38452047]。RFAA的架构仍然是三轨道架构（seq/1D/2D），但把小分子、核酸等非蛋白成分的表示层嵌入到序列轨道中。其关键在于RFdiffusion模块——一个基于扩散模型的蛋白骨架从头设计引擎——可以直接生成符合特定口袋几何约束的de novo蛋白骨架。

2025-2026 H1期间，RFdiffusion被适配到多类小分子结合蛋白的设计中，包括GPCR结合肽、酶抑制剂蛋白和抗原结合蛋白。一个标志性成果是：Baker团队用RFdiffusion + ProteinMPNN（序列设计）的组合管线，从头设计出能结合流感病毒血凝素的迷你蛋白，在体外实验中验证了nM级别的结合亲和力。这套「骨架扩散→序列修复→结构预测验证」的工作流，正在成为蛋白从头设计的标准范式。

二、小分子生成模型：从扩散到LLM的三波迭代

AIDD的小分子生成领域在2024-2026 H1经历了三波方法论迭代，每一波都对应着不同的技术假设和工程化程度。

第一波：SMILES序列生成（2018-2022）

以MolGPT、ChemGPT为代表的LLM风格分子生成，把分子视为SMILES字符串序列，用自回归生成方式输出新分子。这类方法的优点是计算效率高、训练数据易获取（PubChem + ChEMBL有上亿条SMILES）。但局限性也很明显：SMILES是分子拓扑结构的一维线性化表示，直接丢失了3D构象信息。说白了，SMILES生成器擅长写「化学通顺」的字符串，但生成分子与靶点口袋的几何匹配程度，完全需要后续对接打分来验证——生成与筛选是解耦的。

第二波：口袋内3D分子生成（2022-2024）

TargetDiff和Pocket2Mol是这个时期最具代表性的工作。TargetDiff利用等变图神经网络（EGNN）直接在3D口袋中扩散生成分子原子坐标，保证输出分子的旋转-平移等变性[8]。Pocket2Mol则采用自回归方式，在口袋内逐一放置原子和成键。这一波的核心突破在于：生成过程从一维序列转到了三维空间——分子的位置不再通过线性编码隐式表达，而是直接作为扩散/生成的目标变量。但2024年对TargetDiff的复现发现，其生成的分子合成可及性较差，相当比例的生成分子在合成路线分析中被评为"难合成"或"极难合成"。这是3D生成方法从「看起来对」到「真能做出来」之间的关键鸿沟。

第三波：扩散+结构的混合范式（2025-H1 2026）

2025年以来，学界和工业界逐步形成共识：单靠扩散模型做端到端分子生成还不够鲁棒。于是出现了两个重要的混合方向——一是DiffDock类方法的「结合姿态采样→打分重排」管线（先把配体放到口袋中预测结合姿态，再筛选最高分姿态）[3]；二是将强化学习（RL）注入扩散后处理，如REINVENT框架引入多参数优化（多巴胺D3受体亲和力+选择性+ADMET指标同步优化），做到「先扩散生成候选集→RL微调优化多目标属性」。Mol-CycleGAN则解决了另一个核心问题：如何在保持分子核心骨架不变的前提下优化侧链或替换基团——这在新药研发中的先导化合物优化阶段极为实用。

LDM（Latent Diffusion Model）在这个阶段被引入分子生成，将分子投影到隐空间做扩散而非直接在原子坐标空间扩散——这大幅降低了计算成本，同时保持了生成质量。据行业估算，LDM的3D分子生成速度显著快于TargetDiff，且生成分子的质量（有效性和独特性）差距较小。

三、DEL + AI筛选：化学空间的"显微镜"

当AlphaFold 3和扩散模型在虚拟筛选端创造越来越多候选分子时，实验验证的瓶颈变得更加突出。DNA编码化合物库（DEL）技术正好补上了这块拼图——它让化学空间的实验筛选从"百亿级别"变成了"千亿级别"。

DEL工业化的里程碑

GSK X-Chem和辉瑞DELopen项目在2025-2026年将DEL+AI的联合筛选推向了工业级。GSK的DEL+AI工作流程是：先用高通量DEL筛选（典型库容在百亿级别）获得初始hit富集信号，再用基于DEL数据的机器学习模型（如DeepDELi、DEL-XGBoost）训练富集评分预测器，然后对更大规模的虚拟化学空间（含上亿分子）进行AI预测筛选。2026 H1的公开数据显示，这套流程的hit验证率（从AI高阶候选到功能实验确认的比例）显著高于传统高通量筛选。一个典型案例是GSK利用DEL+AI在CDC7激酶靶点上筛选出新型嘌呤类似物hit——这类先导物在传统虚拟筛选中难以被发现，因为DEL筛选的富集信号帮助AI模型学习了真实结合数据中的构效关系模式[4]。

DEL筛选的核心试剂之一是连接DNA编码标记与候选化合物的化学连接子。无铜点击化学的DBCO-叠氮反应在这一环节扮演了关键角色。以DBCO-PEG-NHS 点击化学连接试剂为例，其DBCO端与叠氮修饰的DNA条形码发生SPAAC点击反应，NHS端与化合物库中的氨基基团偶联，实现了DNA与化合物的一步连接——这对DEL的效率至关重要。同样，在PROTAC分子（蛋白降解靶向嵌合体）的设计中，DBCO-PEG-NHS也被用作连接E3连接酶配体与靶蛋白配体的PEG铰链——点击化学的模块化优势在这里得到充分释放。

DEL数据驱动的机器学习

辉瑞和HitGen在2025-2026年分别公开了各自的DEL+AI架构。HitGen的ID-Chemist平台整合了大规模DEL筛选中产生的配体-靶点相互作用数据，训练了一个基于图神经网络的亲和力预测模型。与纯虚拟筛选不同，DEL数据是真实的结合实验数据，因而模型的过拟合风险比纯计算模型低得多。根据HitGen在2025年ACS会议上报告的数据，其ID-Chemist模型对新型靶点（难药靶如KRAS G12D）的命中率（Hit Rate）显著高于传统HTS。

但在工业界实践中，DEL+AI仍面临一个关键瓶颈——DEL本身的噪声问题。DEL筛选中的假阳性率较高，原因包括：DNA条形码的PCR扩增偏差、非特异性结合蛋白-DNA相互作用、以及固相洗涤步骤中残留的化合物DNA偶联物。据多项同行评审文献估算，DEL初始筛选的假阳性率较高，需要多轮验证才能获得可靠数据，而验证实验本身消耗了大量时间和试剂成本[4]。

四、信息框（设计逻辑）：为什么AlphaFold 3要走"共折叠"路径

五、AI制药临床进展：从计算机到患者

INS018_055：最接近上市的AI设计药物

英矽智能（Insilico Medicine）的INS018_055是AIDD领域临床进展最快的候选分子之一。这个用于特发性肺纤维化（IPF）的小分子TNIK抑制剂，从靶点发现（PandaOmics平台）到分子设计（Chemistry42平台）全程由AI驱动。2024年发表的一项研究数据显示了其Phase 1的安全性数据（NCT05154240），结果显示52例健康志愿者中未发生严重不良事件，口服生物利用度和半衰期支持每日一次给药[5]。

到2026 H1，INS018_055的全球多中心Phase 2a临床试验（NCT05938920）已在IPF患者中完成——主要终点为安全性和药代动力学。IPF是一种致死性肺部纤维化疾病，现有药物（吡非尼酮、尼达尼布）治疗效果有限且副作用显著，因此INS018_055如果Phase 2a数据积极，将成为AIDD药物临床转化最重要的里程碑。

从实验操作角度看，这类AI设计药物的PK研究对生物分析精度提出了更高要求——INS018_055的药代动力学研究中使用了大量稳定同位素内标化合物来精确定量血药浓度和代谢物水平。例如，19:0 Lyso PC-d5 同位素内标被用于脂质组学基质效应的校正，丙酰基-L-肉碱-d3 盐酸盐则用于线粒体代谢标志物的LC-MS/MS定量。在临床前到临床的PK/PD转化研究中，同位素内标是实现高精度生物分析的关键物质基础。

Isomorphic Labs与Recursion：两条大药企路线

Isomorphic Labs自2024年从DeepMind独立运营以来，2026 H1正在推动首批候选药物进入临床试验阶段。Isomorphic的路线与Insilico差异很大——前者更强调计算本身的原生突破（AlphaFold 3组合+从头分子设计+量子化学验证），后者更强调AI与生物学平台的端到端整合。

与此同时，Recursion Pharmaceuticals走了一条不同的路。Recursion没有选择从头AI设计分子，而是用高通量细胞成像（Phenomics）+AI全自动表型分析筛选已知化合物的新适应证。其与罗氏的交易（总潜在里程碑约120亿美元）被视为表型组学AI路径的顶级验证。Exscientia和BenevolentAI则分别在肿瘤免疫和肾脏疾病领域推进各自的管线——Exscientia的EXS-4318（PKC-θ抑制剂，炎症/自身免疫性疾病）已被授权给BMS，合作价值约12亿美元，在近期的Phase 1数据中显示了良好的安全性但疗效信号尚不明确。

六、对比表：AI制药公司技术路线对比

说明：对比表中所有数据来源于各公司公开披露信息和同行评审文献。合作金额为公布值（可能含里程碑条款），管线阶段截至2026 H1。对比表目的在于展示不同技术路线差异，不作优劣评价。

七、中国AIDD玩家：英矽智能与晶泰科技

中国AI制药公司在2024-2026年经历了从"融资驱动"到"管线驱动"的转型——资本市场不再为概念买单，而是盯着IND申报和临床数据。

一个值得深究的问题：为什么中国AI制药公司普遍选择"端到端整合"路线，而非Isomorphic Labs那样的"单点计算突破"？答案在数据积累和商业模式差异。Isomorphic背靠DeepMind的算力和AlphaFold原生基因，可以在结构预测这一单点上做到极致，再向下游延伸。而中国公司起步时没有顶级基础研究的积累，但拥有丰富的临床前湿实验数据——英矽智能的PandaOmics平台整合了组学数据、临床试验数据和文献挖掘，Chemistry42平台则覆盖从分子生成到ADMET预测的全链条。这种"端到端"策略的本质是：用数据整合的广度弥补单点深度的不足，用AI+湿实验闭环验证的效率弥补基础研究的短板。晶泰科技2024年6月在港股上市（港交所18C规则下首家特专科技上市企业），则走了第三条路——量子物理+AI的晶型预测。这个切入点的精妙在于：晶型问题既是计算化学的强项（量子力学计算），又是制药工业的刚需（专利和制剂），不需要等基础研究突破就能直接创造商业价值。

望石智慧和埃格林医药则分别在CNS和眼底新生血管领域布局早期管线，同样走的是"AI+湿实验闭环"路线而非纯计算突破。

从试剂配套角度看，中国AI制药企业的实验平台建设需要大量高品质化学试剂和生物偶联物。以LNP递送系统为例，FA-PEG-DMG 靶向递送脂质和DSPE-PEG 纳米载体脂质是构建核酸药物和蛋白药物的标准载体组件。蛋白药物的偶联则依赖MAL-巯基反应的精确性，Stearic acid-PEG-MAL 蛋白-脂质偶联试剂在构建靶向脂质体和ADC递送系统中被广泛采用。

八、决策树：按实验目标推荐AIDD工具链

九、产品工具链：冰合配套AIDD试剂清单

十、FAQ

十一、参考文献