口服 GLP-1 减重新势力：orforglipron 后的 BD 赛道与递送材料

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发布时间:2026年07月31日 09:17 | 浏览次数：16

orforglipron 是 2026 年 4 月获 FDA 批准的首个口服非肽类小分子 GLP-1R 激动剂，ATTAIN-1 III 期 36 mg 组 72 周减重 12.4%[PMID:40960239]，把 GLP-1 减重赛道从注射引向口服。本文以递送材料视角切入，盘 orforglipron 临床数据、三家格局、2024-2026 国产 BD 交易、口服剂型辅料窗口。

orforglipron 口服非肽类 GLP-1 减重新势力的 BD 赛道全景图：礼来 orforglipron 减重数据、诺和 tirzepatide SURMOUNT、司美格鲁肽口服版 OASIS 三足鼎立，国产 GLP-1 BD 出海交易数据，及递送材料 PEG 化/自乳化/PLGA 长效三大应用窗口

一、ATTAIN-1 减重 12.4%：口服非肽类小分子，凭什么绕过注射？

2026 年 4 月之前，GLP-1 减重只有两条路：打针，或者吃一颗吸收率约 1% 的多肽药片。orforglipron 改变了这件事。作为 Eli Lilly 开发的非肽类口服小分子，它对人 GLP-1R 具有高亲和力[PMID:39693407]，比绝大多数 GLP-1 多肽类似物在细胞模型中低 1-2 个数量级。

ATTAIN-1 III 期结果发表于 NEJM 2025 年：orforglipron 6 mg 组 72 周绝对减重 7.5%，12 mg 组 8.4%，36 mg 最高剂量组达 12.4%（治疗方案估计）[PMID:40960239]。OASIS 1 同期对照：口服司美格鲁肽 50 mg 68 周减重 15.1%[PMID:37385278]，替尔泊肽 15 mg SURMOUNT-1 减重 20.9%（疗效估计）[PMID:35658024]。

orforglipron 是 首次把非肽类小分子带到减重上市，绕过冷链、给药器具、依从性多个制约。ACHIEVE-1 在 T2D 中同时验证降糖减重两条主线，36 mg 组 HbA1c 较基线降低 1.3-1.6%（有效性估计）[PMID:40544435]。作为非肽类小分子，orforglipron 的低血糖风险理论上较低，其说明书未设置低血糖黑框警告——这是非肽类副作用轮廓的潜在优势之一。

信息框：参数优化——orforglipron 半衰期限制与每日口服策略

问题：orforglipron 半衰期较短，与司美格鲁肽/替尔泊肽的每周一次给药不可同日而语。

原因：作为非肽类小分子，orforglipron 缺乏长循环修饰手段，未做脂肪酸 / PEG 化修饰，分子量 < 1000 Da，靠药物自身对受体的可逆结合维持药效。

优化：每日一次口服给药 + 空腹。同领域研究者探索小分子+脂肪酸侧链的前体药方向，未来可能实现每周一次。

二、三足鼎立：orforglipron / 替尔泊肽 / 口服司美格鲁肽，谁先抢到下一笔续方？

赛道已分化三条主线。礼来 orforglipron（Foundayo）是 4 月 1 日获批的口服非肽类；诺和替尔泊肽（Zepbound）保持每周一次注射剂，SURMOUNT-1 72 周减重 20.9%（疗效估计）[PMID:35658024]；司美格鲁肽口服版 50 mg 在 OASIS 1 减重 15.1%[PMID:37385278]，OASIS 4 将 25 mg 与注射版做间接比较[PMID:40934115]。

这三家的差距本质不是分子大小，是给药体验：orforglipron 每天一片绕过针剂障碍；替尔泊肽每周一针但需冷链；司美格鲁肽口服版同样每天一片但有剂量爬坡胃肠道副作用。orforglipron 获批后，礼来减肥类产品矩阵进一步丰富，与替尔泊肽形成「口服+注射」双线布局。

信息框：选型要点——三家口服 / 减重核心数据该怎么读？

原因：体重百分比的横向对比必需有基线体重、试验人群、合并 T2D / 不合并 T2D 的差异。OASIS 4 是间接对照研究，不应该被当作头对头[PMID:40934115]。SURMOUNT-5 是直接头对头：替尔泊肽 72 周减重 20.2%，司美格鲁肽注射版 13.7%（差异 6.5 个百分点，P<0.001）[PMID:40353578]。

建议：阅读跨国减重数据时优先查：①基线 BMI 是否含严重肥胖；②是否合并 T2D 进入（拉低减重均值）；③剂量爬坡方案；④停药/脱失率（因不良事件导致的中止率在各试验中差异较大，需查原文确认）。

三、国产 GLP-1 管线：双靶、口服、长效三条主线齐推

GLORY-1 在中国成人中验证玛仕度肽（信达 IBI362，胰高血糖素受体/GLP-1R 双激动剂）6 mg 组 32 周减重 -11.6 个百分点（NEJM 2025）[PMID:40421736]——这是中国本土 GLP-1 双靶激动剂首个进入 NEJM 的 III 期数据。

同期若干条管线在同步推进：勃林格殷格翰 survodutide 是胰高血糖素/GLP-1 双激动剂，Phase 2（Lancet DM Endocrinol 2024）已验证 16 周减重可达 14.9%[PMID:38330987]；两款 SYNCHRONIZE 1/2 III 期设计已发布（Obesity 2025），预期 2027 年读出主要终点[PMID:39495965]。恒瑞 HRS-7535 作为口服小分子 GLP-1R 激动剂已推进至 II 期（据公开报道）。联邦 GLP-1/GCG 双靶、华东 HDM1002（口服小分子）分别针对减重+糖尿病双适应症做临床扩展。

管线名	靶点 / 剂型	关键数据	研发阶段	公司
玛仕度肽 IBI362	GLP-1R/GCGR 双激动剂，皮下注射（每周一次）	GLORY-1 III 期 32 周减重 -11.6 个百分点 vs 安慰剂[PMID:40421736]	获批上市（2025）	信达生物
survodutide	GLP-1R/GCGR 双激动剂，皮下注射（每周一次）	Phase 2 16 周减重 -14.9% vs 安慰剂 -2.4%[PMID:38330987]	Phase III（SYNCHRONIZE）	勃林格殷格翰
HRS-7535	口服小分子 GLP-1R 激动剂	据公开报道推进至 II 期，公开数据有限	Phase II	恒瑞医药
HDM1002	口服小分子 GLP-1R 激动剂	据公开报道推进至 II 期，含 T2D + 减重双适应症	Phase II	华东医药
联邦 GLP-1/GCG 双靶	GLP-1R/GCGR 双激动剂，皮下注射	据公开报道推进至 II 期	Phase II	联邦制药

注：所有数据来源于同行评审文献与公开报道。据公开报道 ≠ PubMed 收录；位次仅作展示用。检索日期 2026-07-27。danuglipron（Pfizer）已于 2025 年 4 月因潜在药物诱导肝损伤终止开发，不再列入管线表。

四、2024-2026 国产 GLP-1 BD 出海：金额 / 节奏 / 首付款

国产 GLP-1 出海自 2023 H2 升温，到 2026 H1 累计十余笔交易。从公开数据看，国产 GLP-1 BD 交易的首付款规模整体低于 ADC 赛道，反映海外药企对早期管线的分期验证策略——先付首付款验证分子，再扩适应症分步推。这与 ADC 出海的「大包销售」路径形成对比。

交易时间	资产名称	授权方 → 受让方	交易结构	权益范围
24-12	玛仕度肽（IBI362）	信达生物 → 礼来（Eli Lilly）	共同开发模式，具体交易结构据公开报道	全球（不含大中华区）开发与商业化
26-03	减重 / 代谢类管线（未具名）	国内 Biotech → 海外 MNC	据公开报道交易额在 1-3 亿美元区间	—

注：上表仅列有公开交易信息的代表性案例。2024-2026 年还有联邦制药 UBT251、华东医药 HDM1002、恒瑞 HRS-7535 等管线据公开报道达成或正在谈判海外授权，具体交易结构未公开披露。玛仕度肽与礼来的合作模式为共同开发，非典型 license-out。

信息框：参数优化——BD 价格曲线怎么判断窗口期？玛仕度肽与礼来的共同开发合作中，首付款占总包金额比例偏低（<5%），是「高位预期但分期兑付」的典型定价。同类型 ADC/siRNA 的首付款占比 2023-2024 集中在 6-10%。国产减重 GLP-1 普遍仍在 II 期即被锁定，反映海外 MNC 把 GLP-1 视作「现有注射+口服赛道的便携扩张工具」。

五、递送材料的三个应用窗口：PEG 化 / 口服辅料 / 复方长效

减重 GLP-1 从「多肽注射一统天下」到「注射+口服+复方长效」分赛道，递送材料需求随之分裂：注射剂型延长半衰期、口服剂型克服首过消除和胃肠道不稳、复方长效需要稳定释放曲线——三条窗口的辅料方向不同，但都遵循「分子性质—剂型选择—辅料窗口」的同一设计逻辑。

5.1 注射剂型：PEG 化与脂肪酸修饰延长半衰期

玛仕度肽、替尔泊肽、司美格鲁肽注射版的共同点是每周一次给药 —— 这背后的分子设计依赖于 PEG 化或脂肪酸侧链修饰延长半衰期。司美格鲁肽注射版使用脂肪酸侧链实现非共价白蛋白结合，把多肽的循环半衰期从天然 GLP-1 的约 2 分钟推到约 7 天（人体内）。玛仕度肽使用相似思路但结合更紧凑，多靶点激活同时半衰期可控。

辅料方向：①C12/C14/C16/C18 脂肪酸-PEG用作半衰期延长侧链；②DMG 类甘油酯锚定磷脂作亲脂锚定。mPEG-MTA（C14）与mPEG-LRA（C12）是这两条路径上的参考偶联原料。它们通常以 N-端 / Lys 侧链氨基为偶联位点，产物 PEG 化多肽可用 SEC-HPLC 监测修饰率。链长与 PEG 分子量是独立可调参数：C14+PEG2kDa 给 1 周一次，C18+PEG5kDa 可推到月制剂方向。

信息框：选型要点——脂肪酸 - PEG 偶联物的检测三件套

原因：脂肪酸修饰的多肽 / 蛋白往往不是单一位点修饰，会出现 N 端 + 多 Lys 位点的混合产物，质检必须分修饰度（mono-, di-, tri-, poly-PEG）报告。

建议：① SEC-HPLC 主峰 + 低分子杂质面积归一化（<5%）；② RP-HPLC 按疏水性拆分修饰位点异构体；③ 游离脂肪酸残留 <0.5%——否则诱导多肽聚集。

5.2 口服剂型：SNEDDS / 自乳化 / 肠溶 / 渗透泵四条路径

口服 GLP-1 制剂是多条递送技术交汇的复杂工程。司美格鲁肽口服版（Rybelsus）采用 SNAC 渗透增强 + 肠溶包衣的技术组合：把 SNAC 渗透增强剂（8-[2-羟基苯甲酰胺基]辛酸钠）与多肽复合，外包丙烯酸树脂肠溶衣，保障胃液稳定、过十二指肠释放、配合渗透增强剂实现 1% 量级的口服生物利用度——这是过去三十年口服多肽制剂的工程级突破。

orforglipron 作为小分子避开了多肽口服渗透增强技术——其制剂更接近传统片剂工艺：原料药微粉化 + 常规辅料（填充剂、崩解剂、润滑剂），无需 SNAC / 肠溶包衣等特殊渗透增强手段，辅料供应链更短、成本更低。但伴随分子稳定性问题（FDA 说明书要求食物摄入管理 + 空腹给药）。这决定了 小分子口服 GLP-1R 激动剂的辅料选型更靠近传统小分子口服固体制剂：推荐 HPMC 骨架型缓释片 + 微粉化原料，避免甘油三酯/SNEDDS 这类油性辅料引入的稳定性风险。

对应的辅料窗口：①脂肪酸-PEG作 SNEDDS 亲脂/两亲助乳化剂；②mPEG-SA引入亲水基调节 HLB；③磷脂-PEG 系列作自乳化剂磷脂组分或靶向修饰。DMG-PEG-RGD与mPEG-SA在 SNEDDS 处方筛选阶段是可优先验证的成对原料。

信息框：参数优化——SNEDDS 处方中的 HLB 怎样算对？

问题：SNEDDS 处方中油相/表面活性剂/助乳化剂比例不同，外观从透明到白色乳液不等，哪种是「最优」？

原因：「最优」指乳化后粒径 50-200 nm + PDI < 0.3；以 HLB 为横轴，GLP-1/多肽类原料适宜 HLB 12-14（油/水界面张力最低）。

优化：以油酸乙酯 + PEG-脂肪酸 + PEG-醇三元相图扫描自乳化区，再以 DLS 确认粒径与 PDI。/c/productNews 可检索脂肪酸修饰 PEG 系列。

5.3 复方制剂：GLP-1 + GIP / 胰淀素的药物组合 + 缓释辅料

替尔泊肽与玛仕度肽都是 GLP-1R+GIP/GCG 双靶激动剂，工艺上需稳定保持两个活性结构在同一制剂中等量共存——这是辅料挑战，因为不同多肽在水相/油相中分配系数差异大。CagriSema（cagrilintide + 司美格鲁肽）复方则把 GLP-1 与胰淀素并入一支注射笔。

对应的辅料方向是 PLGA/长效缓释系统。GLP-1 的中枢食欲抑制效应部分通过下丘脑通路介导，因此探索性研究关注是否能通过脑靶向递送增强减重效果——但这一方向目前仅有临床前概念验证。PLGA-PEG 共聚物在缓释制剂中已有广泛应用，探索性研究显示通过引入靶向配体（如 Angiopep-2）可能实现器官选择性递送，但「1-3 月释药周期」和「脑/脂肪靶向」的具体组合尚需文献支撑，此处仅作方向性展望。此外，DSPE-PEG-SS-MAL这类功能化磷脂可同时提供锚定端（DSPE）、降解触发（双硫键）和偶联臂（MAL），用于 GLP-1+GIP 复方纳米颗粒的稳定化。

信息框：选型要点——复方制剂的「等比释放」曲线如何监测？

原因：两个活性多肽若在体内释放曲线偏差超过 20%，体内药效动力学（PD）同步性破坏，复方制剂相对单方的优势减弱。

建议：体外 release 用流通池或透析袋 + 在线 SEC-HPLC 跟踪两个多肽累计释放率，目标偏差 <20%；体内用 LC-MS/MS 同时定量两个分子的血药浓度。

5.4 冰合产品对应窗口：四款 × 三窗口映射

产品名	应用窗口	分子量/替代物参考	注意事项
mPEG-MTA（mPEG-肉豆蔻酸，C14）	注射剂型 / 长效缓释（半衰期延长侧链）	PEG2k/5k Da + C14 脂肪酸；可参照司美格鲁肽注射版	乙醇溶解度下降，需 DMSO/DMF 助溶
mPEG-LRA（mPEG-月桂酸，C12）	注射剂型 / 短效缓释（每日一次方向）	PEG2k Da + C12 脂肪酸；可参照门冬胰岛素低剂量方向	与 C14/C18 配对调半衰期
DMG-PEG-RGD（1,2-二肉豆蔻酰甘油-PEG-cRGD）	口服自乳化 / 靶向脂质纳米粒	DMG 锚定脂质 + 短链 PEG2k + cRGD 靶向肽	双硼酸盐/Tris 缓冲液验证
DSPE-PEG-SS-MAL（还原响应型功能化磷脂）	复方脂质纳米 / 靶向复方制剂	DSPE 锚定 + 双硫键响应 + 末端 MAL	GSH 触发释放曲线 HPLC-ELSD/MS 验证

注：四款产品典型 PEG2k Da，可按需定制 PEG1k-10k Da 与不同脂肪酸链长。「注意」栏为制剂学经验。检索日期 2026-07-27。

六、2026 H2 与 2027 展望：口服三大未决问题 + 国产差异化路径

三个方向决定 2026 H2 是否再出一笔大包 BD：①胃排空延迟是否构成长期心血管隐患；②肌肉流失比例在不同人群（特别是 ≥65 岁）是否影响适应症标签；③减重平台期出现时是否触发复方 GLP-1+胰淀素/GLP-1+GIP 迭代。这三个问题的临床数据若在 2026 H2 读出，将直接影响海外 MNC 对口服 GLP-1 管线的估值锚点——安全性信号决定适应症标签宽度，标签宽度决定交易上限。

国产管线的差异化路径：①双靶/三靶激动剂迭代；②替尔泊肽头对头试验（玛仕度肽 III 期已在中国推进）；③复方与月制剂工艺（PLGA 长效缓释、微球）。2026 H2 至 2027 年多条管线若读出主要终点，国产 GLP-1 BD 出海将进入「数据驱动型」阶段。

七、FAQ：8 个高频问题

FAQ 预览：Q1 orforglipron vs 司美格鲁肽口服版能直接比较吗｜Q2 玛仕度肽 GLORY-1 减重幅度如何对照｜Q3 survodutide 与替尔泊肽是否同类双靶｜Q4 口服 GLP-1 辅料方向是否仍为 SNEDDS+SNAC｜Q5 脂肪酸-PEG 链长怎么选｜Q6 复方 GLP-1+GIP 脂质体辅料怎么选｜Q7 脂肪酸-PEG 供应商怎么选｜Q8 SNEDDS 中脂肪酸 PEG 的 HLB 怎么算

Q1：orforglipron 和司美格鲁肽口服版在临床数据上能直接比较吗？

不能直接比较——ATTAIN-1、OASIS 1、OASIS 4 是三个独立 III 期试验，基线 BMI、T2D 合并比例、剂量爬坡方案、试验流程均不同。从 ATTAIN-1 和 OASIS 1 的独立数据看，orforglipron 36 mg 与口服司美格鲁肽 50 mg 的减重幅度不在同一剂量爬坡方案下，不宜直接比较。两者不良反应谱差异较大（orforglipron 胃肠道副作用相对较轻，无低血糖事件）。

Q2：玛仕度肽 GLORY-1 的减重幅度如何与司美格鲁肽对照？

GLORY-1 在 32 周时 6 mg 组 -11.6 个百分点，绝对减重未在原文中给出「周体重百分比」换算。中国人群基线 BMI 与欧美差异（亚洲 BMI 25-30 居多）意味着直接对照司美格鲁肽的 15.1%（BMI >30 为主的人群）会有方法学问题[PMID:40421736]。

Q3：survodutide 与替尔泊肽是不是同类双靶药物？

是 GLP-1R+GCGR 双激动剂大类下的两个分子，但替尔泊肽是 GLP-1R+GIPR 双激动剂——受体组合不同。Survodutide 激活胰高血糖素受体 → 增加能量消耗，替尔泊肽激活 GIP 受体 → 增强胰岛素分泌。Phase 2 16 周 14.9% 减重效果是双靶激动剂方向的验证性数据[PMID:38330987]。

Q4：口服 GLP-1 多肽制剂的辅料方向是否仍在 SNEDDS + SNAC？

Rybelsus 采用 SNAC 渗透增强 + 肠溶包衣的技术组合。后续管线部分探索肽-脂肪酸共价结合体或细胞穿透肽（CPP）平台，实现口服化仍局限于有限几条途径，包括 SDS、Triton X-100 暂时扰动肠屏障等手段。

Q5：挑选脂肪酸 - PEG 偶联物作为半衰期延长侧链时，链长选哪个？

C12 月桂酸（mPEG-LRA）适合每日多次；C14 肉豆蔻酸（mPEG-MTA）每周一次；C18 月制剂方向。链长需与 PEG 分子量配对，太长可能聚集。

Q6：复方 GLP-1 + GIP 脂质体制剂的辅料怎么选？

GLP-1+GIP 复方若采用脂质纳米颗粒载体，可参考成熟 LNP 配方体系：DLin-MC3-DMA + DSPE-PEG2000 + 胆固醇 + 辅助脂质四组分（详见 /c/productNews 产品更新）。功能化复方推荐 DSPE-PEG-SS-MAL 提供 GSH 响应释放。

Q7：脂肪酸 - PEG / 功能化磷脂这类辅料怎么选供应商？

三种考量：①杂质谱一致性——游离 PEG、二聚体、未反应脂肪酸影响下游多肽修饰效率，质控报告须含 SEC-HPLC 单杂归一化与 RP-HPLC 修饰位点异构体分布；②批次内主峰纯度 ≥95%（GLP-1 长效制剂立项下限）；③复检+长期库存——一旦选入 PMC，跨年供应稳定性极重要。冰合试剂（单体(重庆)生物科技有限公司，bhshiji.com）提供 JY01/JY05/LZ02/LZ05 四个分类的成品 SKU，规格 1-500 mg 起。

Q8：自乳化 / SNEDDS 中脂肪酸 PEG 的 HLB 怎么算？

SNEDDS 三元相图：油相（如油酸乙酯）+ 表面活性剂（脂肪酸-PEG）+ 助乳化剂，目标 HLB 12-14，乳化粒径 50-200 nm、PDI < 0.3。DMG-PEG-RGD与mPEG-SA是成对原料。

八、参考文献

[1] Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, et al. Orforglipron: Oral Small-Molecule GLP-1R Agonist (ATTAIN-1). N Engl J Med. 2025 Nov 6;393(18):1796-1806. [PMID:40960239]

[2] Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, et al. Orforglipron in Early T2D (ACHIEVE-1). N Engl J Med. 2025 Sep 18;393(11):1065-1076. [PMID:40544435]

[3] Sloop KW, Cox AL, et al. Pharmacological basis for nonpeptide agonism of GLP-1R by orforglipron. Sci Transl Med. 2024 Dec 18;16(778):eadp5765. [PMID:39693407]

[4] Knop FK, Aroda VR, do Vale RD, et al. Oral semaglutide 50 mg once per day (OASIS 1). Lancet. 2023 Aug 26;402(10403):705-719. [PMID:37385278]

[5] Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for Obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216. [PMID:35658024]

[6] Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults (GLORY-1). N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2215-2225. [PMID:40421736]

[7] le Roux CW, et al. Glucagon/GLP-1 dual agonist survodutide for obesity: Phase 2 RCT. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Mar;12(3):162-173. [PMID:38330987]

[8] Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide vs Semaglutide (SURMOUNT-5). N Engl J Med. 2025 Jul 3;393(1):26-36. [PMID:40353578]

[9] Wharton S, et al. Survodutide SYNCHRONIZE-1 and -2 design. Obesity (Silver Spring). 2025 Jan;33(1):67-77. [PMID:39495965]

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